Skrócona informacja o leku Nazwa produktu leczniczego: Braftovi 50 mg kapsułki twarde, Braftovi 75 mg kapsułki twarde. Skład: Każda kapsułka zawiera 50 mg lub 75 mg enkorafenibu. Substancje pomocnicze, patrz ChPL. Wskazania: Enkorafenib jest wskazany: (*) w skojarzeniu z binimetynibem do leczenia dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym lub przerzutowym czerniakiem skóry z obecnością mutacji BRAF V600; (*) w skojarzeniu z cetuksymabem do leczenia dorosłych pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego (CRC) z obecnością mutacji BRAF V600E, u których wcześniej stosowano leczenie systemowe. Dawkowanie i sposób podawania: Leczenie enkorafenibem powinien rozpocząć i nadzorować lekarz z doświadczeniem w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Dawkowanie: Czerniak Zalecana dawka: 450 mg (6 kapsułek 75 mg) raz na dobę, gdy enkorafenib jest stosowany w skojarzeniu z binimetynibem. Rak jelita grubego Zalecana dawka: 300 mg (4 kapsułki 75 mg) raz na dobę, gdy enkorafenib jest stosowany w skojarzeniu z cetuksymabem. Modyfikacja dawki Czerniak Leczenie w razie wystąpienia działań niepożądanych może wymagać zmniejszenia dawki, tymczasowego przerwania stosowania lub całkowitego odstawienia leku. Dawkowanie i modyfikacje dawki binimetynibu, patrz ChPL binimetynibu. ▪ Modyfikacje dawki enkorafenibu w skojarzeniu z binimetynibem w leczeniu czerniaka Dawka początkowa: 6 kapsułek 75 mg (450 mg) raz na dobę; 1. redukcja dawki: 4 kapsułki 75 mg (300 mg) raz na dobę; 2. redukcja dawki: 3 kapsułki 75 mg (225) mg raz na dobę; kolejna modyfikacja: Jeśli pacjent nie toleruje dawki 100 mg (2 kapsułki 50 mg) raz na dobę, enkorafenib należy całkowicie odstawić. Nie należy podawać enkorafenibu w dawce 450 mg raz na dobę w monoterapii. Jeśli binimetynib jest tymczasowo odstawiony, na ten okres należy zmniejszyć dawkę enkorafenibu do 300 mg raz na dobę, gdyż enkorafenib nie jest dobrze tolerowany w dawce 450 mg w monoterapii. W razie całkowitego odstawienia binimetynibu, leczenie enkorafenibem należy przerwać. Jeżeli podawanie enkorafenibu zostanie tymczasowo przerwane, należy przerwać podawanie binimetynibu. W razie zakończenia leczenia enkorafenibem należy również odstawić binimetynib. Jeśli podczas stosowania enkorafenibu i binimetynibu wystąpią związane z leczeniem toksyczności, należy zmniejszyć dawkę, przerwać lub zakończyć podawanie. Modyfikacja dawki binimetynibu konieczna jest jedynie w przypadku: odwarstwienia nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED), zakrzepu żyły siatkówki (RVO), śródmiąższowej choroby płuc/zapalenia płuc, zaburzenia czynności serca, zwiększenia aktywności kinazy kreatynowej (CK) i rabdomiolizy, żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (VTE). Patrz ChPL binimetynibu. Rak jelita grubego W przypadku wystąpienia działań niepożądanych może być konieczne zmniejszenie dawki, tymczasowe przerwanie stosowania lub zakończenie leczenia. Dawkowanie i modyfikacje dawki cetuksymabu, patrz ChPL cetuksymabu. ▪ Modyfikacje dawki enkorafenibu stosowanego z cetuksymabem w leczeniu raka jelita grubego Dawka początkowa: 4 kapsułki 75 mg (300 mg) raz na dobę; 1. redukcja dawki: 3 kapsułki 75 mg (225 mg) raz na dobę; 2. redukcja dawki: 2 kapsułki 75 mg (150 mg) raz na dobę. Jeśli enkorafenib zostanie odstawiony na stałe, cetuksymab należy odstawić. Jeśli cetuksymab zostanie odstawiony na stałe, enkorafenib należy odstawić. Modyfikacja dawki w leczeniu czerniaka i raka jelita grubego: W przypadku nowych pierwotnych ognisk nowotworów złośliwych skóry nie jest konieczna modyfikacja dawki enkorafenibu. W przypadku nowych pierwotnych ognisk nowotworów złośliwych z obecnością mutacji RAS poza lokalizacją na skórze należy rozważyć odstawienie enkorafenibu na stałe. Modyfikacje dawki enkorafenibu stosowanego z binimetynibem lub z cetuksymabem w przypadku wybranych działań niepożądanych Nasilenie działania niepożądanego Wspólne kryteria terminologii dla zdarzeń niepożądanych Narodowego Instytutu Raka wersja 4.03 Enkorafenib Reakcje skórne Stopień 2. Kontynuować leczenie enkorafenibem. W razie nasilenia wysypki lub braku poprawy po 2 tygodniach leczenia, wstrzymać stosowanie enkorafenibu dopóki nie wystąpi poprawa do stopnia 0 lub 1., a następnie wznowić leczenie w takiej samej dawce. Stopień 3. Wstrzymać podawanie enkorafenibu dopóki nie wystąpi poprawa do stopnia 0 lub 1., następnie wznowić leczenie w takiej samej dawce, jeśli działanie niepożądane wystąpiło po raz pierwszy lub w zmniejszonej dawce, jeśli działanie niepożądane 3. stopnia wystąpiło po raz kolejny. Stopień 4. Całkowicie odstawić enkorafenib. Erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa (ang. palmar-plantar erythrodysaesthesia syndrome, PPES) Stopień 2. Kontynuować stosowanie enkorafenibu i włączyć środki wspomagające (np. leki działające miejscowo). W razie braku poprawy po 2 tygodniach mimo włączenia terapii wspomagającej, wstrzymać podawanie enkorafenibu dopóki nie wystąpi poprawa do stopnia 0 lub 1., następnie wznowić leczenie w takiej samej lub mniejszej dawce. Stopień 3. Wstrzymać stosowanie enkorafenibu i włączyć środki wspomagające (np. leki działające miejscowo) oraz przeprowadzać cotygodniową ocenę stanu pacjenta. Wznowić stosowanie enkorafenibu w takiej samej lub mniejszej dawce, gdy wystąpi poprawa do stopnia 0 lub 1. Zapalenie błony naczyniowej oka, w tym zapalenie tęczówki oraz zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego Stopień 1.-3. Zapalenie błony naczyniowej oka 1. lub 2. stopnia, które nie reaguje na określoną (np. miejscową) terapię okulistyczną lub zapalenia błony naczyniowej oka 3. stopnia: wstrzymać leczenie enkorafenibem i powtórzyć badanie okulistyczne po 2 tygodniach. Jeżeli zapalenie błony naczyniowej oka 1. stopnia ulegnie poprawie do stopnia 0, wznowić leczenie w takiej samej dawce. Jeżeli zapalenie błony naczyniowej oka stopnia 2. lub 3. ulegnie poprawie do stopnia 0 lub 1., wznowić leczenie w zmniejszonej dawce. W razie braku poprawy w ciągu 6 tygodni, powtórzyć kontrolne badanie okulistyczne i całkowicie odstawić enkorafenib. Stopień 4. Całkowicie odstawić enkorafenib i wykonać kontrolne badania okulistyczne. Wydłużenie odstępu QTc QTcF >500 ms i zmiana ≤60 ms wobec wartości przed leczeniem Wstrzymać stosowanie enkorafenibu (patrz punkt 4.4 ChPL). Wznowić przyjmowanie enkorafenibu w zmniejszonej dawce, gdy QTcF ≤500 ms. Zakończyć stosowanie enkorafenibu, jeśli działanie niepożądane wystąpi więcej niż jeden raz. QTcF >500 ms i wzrost o >60 ms wobec wartości przed leczeniem Całkowicie odstawić enkorafenib (patrz punkt 4.4 ChPL). Nieprawidłowe wyniki laboratoryjnych badań wątroby Stopień 2. (AspAT lub AlAT) >3x - ≤5x GGN Kontynuować leczenie enkorafenibem. W razie braku poprawy po 4 tygodniach, przerwać stosowanie enkorafenibu dopóki nie wystąpi poprawa do stopnia 0 lub 1., bądź do poziomu przed leczeniem/początkowego, a następnie wznowić leczenie w takiej samej dawce. Pierwsze wystąpienie działania niepożądanego stopnia 3. (AspAT lub AlAT >5x GGN i stężenie bilirubiny >2x GGN) Wstrzymać leczenie enkorafenibem na okres do 4 tygodni. • W razie poprawy do stopnia 0 lub 1. lub do poziomu początkowego, wznowić leczenie w zmniejszonej dawce. • W razie braku poprawy całkowicie odstawić enkorafenib. Pierwsze wystąpienie działania niepożądanego stopnia 4. (AspAT lub AlAT >20 GGN) Wstrzymać leczenie enkorafenibem na okres do 4 tygodni. • W razie poprawy do stopnia 0 lub 1. lub do poziomu początkowego, wznowić leczenie w zmniejszonej dawce. • W razie braku poprawy całkowicie odstawić enkorafenib. Bądź należy całkowicie odstawić enkorafenib. Nawracające działanie niepożądane stopnia 3. (AspAT lub AlAT >5x GGN i stężenie bilirubiny >2x GGN) Rozważyć całkowite odstawienie enkorafenibu. Nawracające działanie niepożądane stopnia 4. (AspAT lub AlAT >20 GGN) Całkowicie odstawić enkorafenib. Modyfikacje dawki enkorafenibu stosowanego z binimetynibem lub z cetuksymabem w przypadku innych działań niepożądanych Nasilenie działania niepożądanego Enkorafenib • Nawracające lub nietolerowane działania niepożądane stopnia 2. • Pierwsze wystąpienie działania niepożądanego stopnia 3. Wstrzymać leczenie enkorafenibem na okres do 4 tygodni. • W razie poprawy do stopnia 0 lub 1. bądź do poziomu początkowego, wznowić leczenie w zmniejszonej dawce. • W razie braku poprawy całkowicie odstawić enkorafenib. Pierwsze wystąpienie dowolnego działania niepożądanego stopnia 4. Wstrzymać leczenie enkorafenibem na okres do 4 tygodni. • W razie poprawy do stopnia 0 lub 1. bądź do poziomu początkowego, wznowić leczenie w zmniejszonej dawce. • W razie braku poprawy całkowicie odstawić enkorafenib. Bądź należy całkowicie odstawić enkorafenib. Nawracające działania niepożądane stopnia 3. Rozważyć całkowite odstawienie enkorafenibu i binimetynibu. Nawracające działania niepożądane stopnia 4. Całkowicie odstawić enkorafenib. Czas trwania leczenia: Leczenie należy kontynuować do momentu, gdy pacjent przestanie odnosić korzyści lub do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Pominięte dawki: W razie pominięcia dawki enkorafenibu pacjent powinien ją przyjąć tylko wtedy, gdy do kolejnej zaplanowanej dawki pozostało >12 godzin. Wymioty: Jeśli po podaniu enkorafenibu wystąpią wymioty, nie należy przyjmować dodatkowej dawki, lecz zażyć następną zaplanowaną dawkę. Pacjenci w podeszłym wieku: U pacjentów ≥65 lat nie jest wymagana modyfikacja dawki. Zaburzenia czynności wątroby: W razie zaburzeń łagodnych do ciężkich ekspozycja na lek może być zwiększona. Należy zachować ostrożność stosując dawkę 300 mg raz na dobę u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg Childa-Pugha). Brak zaleconego dawkowania u pacjentów z zaburzeniami umiarkowanymi (klasa B wg Childa-Pugha) lub ciężkimi (klasa C wg Childa-Pugha). Zaburzenia czynności nerek: U pacjentów z zaburzeniami łagodnymi do umiarkowanych nie jest konieczne dostosowanie dawki. Ze względu na brak danych dotyczących stosowania enkorafenibu w ciężkich zaburzeniach czynności nerek, nie można ustalić ewentualnej konieczności dostosowania dawki. Należy zachować ostrożność. Dzieci i młodzież: Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności leku u dzieci i młodzieży. Sposób podawania: Podanie doustne. Kapsułki połykać w całości popijając wodą, niezależnie od posiłków. Leku nie przyjmować jednocześnie z sokiem grejpfrutowym. Przeciwwskazania: Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności: Lek należy stosować w skojarzeniu z binimetynibem (w nieoperacyjnym lub przerzutowym czerniaku skóry z obecnością mutacji BRAF V600) lub w skojarzeniu z cetuksymabem (w przerzutowym raku jelita grubego z obecnością mutacji BRAF V600E). Patrz też ChPL binimetynibu lub ChPL cetuksymabu. Badanie na obecność mutacji w genie BRAF: Przed rozpoczęciem leczenia enkorafenibem należy potwierdzić zwalidowanym testem obecność nieoperacyjnego lub przerzutowego czerniaka skóry z obecnością mutacji BRAF V600 lub przerzutowego raka jelita grubego z obecnością mutacji BRAF V600E. Skuteczność i bezpieczeństwo enkorafenibu potwierdzono tylko u pacjentów z czerniakiem skóry z obecnością mutacji BRAF V600E i V600K w guzie lub z rakiem jelita grubego obecnością mutacji BRAF V600E w guzie. Nie należy stosować enkorafenibu u pacjentów ze złośliwym czerniakiem skóry z genem BRAF typu dzikiego lub rakiem jelita grubego z genem BRAF typu dzikiego. Enkorafenib z binimetynibem u pacjentów, u których nastąpiła progresja choroby podczas leczenia inhibitorem BRAF: Dostępne ograniczone dane wskazują, że skuteczność leczenia skojarzonego może być u nich mniejsza. Enkorafenib z binimetynibem u pacjentów z przerzutami do mózgu: Dostępne są ograniczone dane dotyczące skuteczności leczenia skojarzonego
enkorafenibem i binimetynibem u pacjentów z czerniakiem z mutacją BRAF V600, u których choroba dała przerzuty do mózgu. Niewydolność lewej komory serca (LVD): Podczas stosowania enkorafenibu z binimetynibem zgłaszano przypadki LVD zdefiniowanej jako dający objawy lub bezobjawowy spadek frakcji wyrzutowej. Zaleca się ocenę frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) metodą echokardiograficzną lub scyntygrafii bramkowanej serca (MUGA) przed rozpoczęciem leczenia enkorafenibem i binimetynibem, miesiąc po rozpoczęciu leczenia, a następnie co ok. 3 miesiące lub częściej w razie wskazań klinicznych, podczas stosowania leczenia. Jeśli w trakcie leczenia wystąpi LVD, patrz ChPL binimetynibu. Nie określono bezpieczeństwa enkorafenibu z binimetynibem u pacjentów z początkową LVEF <50% lub poniżej przyjętej dolnej granicy normy, dlatego u tych pacjentów binimetynib należy stosować ostrożnie, a w razie wystąpienia objawowej dysfunkcji lewej komory, LVEF stopnia 3.-4., spadku lub bezwzględnego spadku w odniesieniu do początkowej wartości LVEF o ≥10%, należy odstawić binimetynib i enkorafenib oraz oceniać LVEF co 2 tygodnie do powrotu do normy. Krwotok: Podczas stosowania enkorafenibu mogą występować krwotoki, w tym ciężkie zdarzenia krwotoczne. Ryzyko krwotoku może być większe podczas jednoczesnego przyjmowania leków przeciwzakrzepowych i przeciwpłytkowych. Jeśli wystąpi zdarzenie krwotoczne stopnia ≥3., należy przerwać lub ostatecznie zakończyć leczenie i leczenie zgodne ze wskazaniami klinicznymi. Toksyczne działanie na narząd wzroku: Enkorafenib może powodować toksyczne działanie na narząd wzroku, w tym zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie tęczówki, zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego. U pacjentów leczonych enkorafenibem z binimetynibem zgłaszano też przypadki RPED. Stan pacjentów należy oceniać podczas każdej wizyty pod kątem nowych objawów lub nasilających się zaburzeń widzenia. W razie stwierdzenia nowych objawów lub nasilających się zaburzeń widzenia, w tym ubytków w centralnej części pola widzenia, niewyraźnego widzenia lub utraty wzroku, należy natychmiast wykonać badanie okulistyczne. Jeśli w trakcie leczenia wystąpi zapalenie błony naczyniowej oka, w tym zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego oraz zapalenie tęczówki, patrz ChPL. Jeśli w trakcie leczenia wystąpi RPED lub RVO, dalsze postępowanie patrz ChPL binimetynibu. Wydłużenie odstępu QT: obserwowano u pacjentów leczonych inhibitorami BRAF. Nie przeprowadzono szczegółowego badania oceniającego wpływ enkorafenibu na wydłużenie odstępu QT. Wyniki badań sugerują, że enkorafenib w monoterapii może powodować łagodne przyspieszenie akcji serca. Połączone wyniki badań oceniających skojarzone leczenie enkorafenibem i binimetynibem w zalecanych dawkach oraz badania oceniającego stosowanie enkorafenibu w monoterapii sugerują, że enkorafenib może powodować niewielkie wydłużenie odstępu QTc. Brak wystarczających danych do wykluczenia możliwości wystąpienia klinicznie istotnego wydłużenia odstępu QT zależnego od ekspozycji na lek. Ze względu na możliwe ryzyko, przed rozpoczęciem leczenia i w trakcie leczenia należy wyrównać nieprawidłowe stężenie elektrolitów w surowicy (w tym Mg i K) oraz skontrolować stan pacjenta pod kątem czynników ryzyka wydłużenia odstępu QT (np. zastoinowa niewydolność serca, bradyarytmie). Zaleca się wykonanie EKG przed rozpoczęciem leczenia enkorafenibem, miesiąc po rozpoczęciu leczenia, potem co ok. 3 miesiące lub częściej w razie wskazań klinicznych, podczas stosowania leczenia. W razie wydłużenia odstępu QTc należy zmniejszyć dawkę, przerwać lub ostatecznie zakończyć leczenie przy jednoczesnym wyrównaniu stężenia elektrolitów i kontroli pod kątem czynników ryzyka. Nowe pierwotne nowotwory złośliwe: U pacjentów leczonych inhibitorami BRAF notowano przypadki nowych pierwotnych nowotworów złośliwych skóry i w innej lokalizacji; mogą one wystąpić podczas stosowania enkorafenibu. Złośliwe nowotwory skóry: U pacjentów leczonych inhibitorami BRAF, w tym enkorafenibem, notowano rozwój nowotworów złośliwych skóry, tj. rak płaskonabłonkowy skóry (cuSCC), w tym rogowiak kolczystokomórkowy, a także przypadki nowego pierwotnego ogniska czerniaka. Przed rozpoczęciem stosowania enkorafenibu należy wykonać badania dermatologiczne, powtarzać je co 2 miesiące w trakcie terapii i do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Postępowanie w razie podejrzanych zmian skórnych obejmuje wycięcie zmiany i dermatopatologiczną ocenę wycinka. Pacjentom należy zalecić natychmiastowe zgłoszenie lekarzowi nowych zmian skórnych. Należy dalej stosować enkorafenib bez żadnej modyfikacji dawki. Złośliwe nowotwory o lokalizacji innej niż skóra: Enkorafenib może przyczynić się do rozwoju nowotworu złośliwego związanego z aktywacją RAS poprzez mutację lub inne mechanizmy. U pacjentów otrzymujących enkorafenib należy wykonać badanie głowy i szyi, obrazowanie klatki piersiowej/jamy brzusznej metodą tomografii komputerowej (TK), badanie odbytu i miednicy (u kobiet) i pełną morfologię krwi przed rozpoczęciem, w trakcie i po zakończeniu leczenia, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Należy rozważyć całkowite odstawienie enkorafenibu u pacjentów, u których rozwinął się złośliwy nowotwór o lokalizacji innej niż skóra z obecnością mutacji RAS. Należy rozważyć korzyści i zagrożenia wynikające z leczenia przed podaniem enkorafenibu pacjentom, u których w przeszłości lub obecnie rozpoznano raka związanego z mutacją RAS. Zespół rozpadu guza (TLS): Stosowanie enkorafenibu z binimetynibem wiązało się z wystąpieniem zespołu rozpadu guza, który może być śmiertelny. Do czynników ryzyka TLS należą: duża masa guza, wcześniejsza przewlekła niewydolność nerek, skąpomocz, odwodnienie, niedociśnienie tętnicze i kwaśny odczyn moczu. Pacjentów z tymi czynnikami należy ściśle monitorować i niezwłocznie leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, a także rozważyć profilaktyczne nawodnienie. Nieprawidłowe wyniki laboratoryjnych badań wątroby: Podczas leczenia enkorafenibem notowano nieprawidłowe wyniki badań wątroby, w tym zwiększoną aktywność AspAT i AlAT. Należy skontrolować wyniki przed rozpoczęciem leczenia enkorafenibem, co najmniej raz w miesiącu przez pierwsze 6 miesięcy leczenia, a następnie w przypadku wskazań klinicznych. W razie nieprawidłowych wyników laboratoryjnych badań wątroby należy przerwać leczenie, zmniejszyć dawkę lub całkowicie odstawić leczenie. Zaburzenia czynności wątroby: Enkorafenib jest metabolizowany i wydalany głównie przez wątrobę, dlatego u pacjentów z łagodnymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby ekspozycja na enkorafenib może być zwiększona. Nie zaleca się stosowania enkorafenibu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby enkorafenib w dawce 300 mg raz na dobę należy podawać ostrożnie. Zaleca się bardziej uważne monitorowanie działań toksycznych enkorafenibu u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, co obejmuje badanie lekarskie i wykonywanie badań czynnościowych wątroby wraz z oceną EKG oraz inne badania zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Zaburzenia czynności nerek: Ze względu na brak danych, enkorafenib należy stosować ostrożnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Podczas stosowania enkorafenibu w monoterapii, z binimetynibem lub cetuksymabem często zgłaszano zwiększone stężenie kreatyniny. Obserwowane przypadki niewydolności nerek, w tym ostrego uszkodzenia nerek i zaburzeń czynności nerek, przebiegały zwykle z wymiotami i odwodnieniem. Innymi przyczyniającymi się czynnikami były cukrzyca i nadciśnienie tętnicze. Stężenie kreatyniny we krwi należy kontrolować wg wskazań klinicznych, a przy jego zwiększeniu zmodyfikować dawkę lub przerwać leczenie. Podczas leczenia należy zadbać o dostateczną podaż płynów. Wpływ innych leków na enkorafenib: W trakcie leczenia enkorafenibem należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A. Jeśli jest to konieczne, pacjentów należy uważnie kontrolować pod kątem bezpieczeństwa. Należy zachować ostrożność stosując umiarkowany inhibitor CYP3A jednocześnie z enkorafenibem. Działania niepożądane: Niżej wymieniono działania niepożądane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA i częstością: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10) i niezbyt często (≥1/1000 do <1/100). W każdej kategorii częstości działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Enkorafenib 300 mg w monoterapii: Bardzo często: brodawczak skóry, znamię melanocytowe; zmniejszenie łaknienia, bezsenność, ból głowy, neuropatia obwodowa, zaburzenia odczuwania smaku; nudności, wymioty, zaparcie; PPES, hiperkeratoza, wysypka, suchość skóry, świąd, łysienie, rumień (rumień, rumień uogólniony, rumień podeszwowy), nadmierna pigmentacja skóry; bóle stawowe, bóle mięśniowe (bóle mięśniowe, męczliwość mięśni, uraz mięśnia, kurcze mięśniowe, osłabienie siły mięśniowej), bóle kończyn, bóle pleców; uczucie zmęczenia, gorączka, zwiększenie aktywności GGT. Często: cuSCC (w tym, ale nie wyłącznie rogowiak kolczystokomórkowy i rak płaskonabłonkowy), nowe pierwotne ognisko czerniaka, nadwrażliwość (w tym, ale nie wyłącznie obrzęk naczynioruchowy, nadwrażliwość na lek, nadwrażliwość, zapalenie naczyń z nadwrażliwości, pokrzywka i reakcja anafilaktyczna), niedowład mięśni twarzy (zaburzenie nerwu twarzowego, porażenie nerwu twarzowego i niedowład mięśni twarzy), częstoskurcz nadkomorowy (w tym, ale nie wyłącznie dodatkowe skurcze i częstoskurcz zatokowy), trądzikowe zapalenie skóry, łuszczenie skóry (złuszczające zapalenie skóry, złuszczanie skóry, złuszczająca wysypka), nadwrażliwość na światło, zapalenie stawów, niewydolność nerek, zwiększenie aktywności aminotransferaz, zwiększenie stężenia kreatyniny, zwiększenie aktywności lipazy. Niezbyt często: rak podstawnokomórkowy, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie trzustki, zwiększenie aktywności amylazy. Enkorafenib 450 mg w skojarzeniu z binimetynibem: Bardzo często: niedokrwistość, neuropatia obwodowa, zawroty głowy, ból głowy, pogorszenie widzenia, RPED, krwotok (krwotoki o różnej lokalizacji, np. krwotok mózgowy), nadciśnienie, nudności, wymioty, zaparcie, bóle brzucha, biegunka, hiperkeratoza, wysypka, suchość skóry, świąd, łysienie, bóle stawowe, zaburzenia mięśni/bóle mięśniowe (bóle mięśniowe, osłabienie siły mięśniowej, kurcze mięśniowe, uraz mięśnia, miopatia, zapalenie mięśni), bóle kończyn, bóle pleców, uczucie zmęczenia, gorączka, obrzęk obwodowy (w tym, ale nie wyłącznie zatrzymanie płynów w organizmie, obrzęki obwodowe i obrzęki miejscowe), zwiększenie aktywności CK we krwi, zwiększenie aktywności GGT, zwiększenie aktywności aminotransferaz. Często: cuSCC (w tym, ale nie wyłącznie rogowiak kolczystokomórkowy i rak płaskonabłonkowy), rak podstawnokomórkowy, brodawczak skóry, nadwrażliwość, zaburzenia odczuwania smaku, zapalenie błony naczyniowej oka, LVD (niewydolność lewej komory, zmniejszenie frakcji wyrzutowej, niewydolność serca i nieprawidłowa frakcja wyrzutowa), VTE (krwotoki o różnej lokalizacji, np. krwotok mózgowy), zapalenie jelita grubego, trądzikowe zapalenie skóry, PPES, rumień, zapalenie tkanki podskórnej, nadwrażliwość na światło, niewydolność nerek, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, zwiększenie stężenia kreatyniny, zwiększenie aktywności amylazy, zwiększenie aktywności lipazy. Niezbyt często: niedowład mięśni twarzy (zaburzenie nerwu twarzowego, porażenie nerwu twarzowego i niedowład mięśni twarzy), zapalenie trzustki, rabdomioliza. Częstość nieznana: zespół rozpadu guza. Enkorafenib 300 mg w skojarzeniu z cetuksymabem: Bardzo często: znamię melanocytowe, zmniejszenie łaknienia, bezsenność, neuropatia obwodowa, ból głowy, krwotok (krwotoki o różnej lokalizacji, np. krwotok mózgowy), nudności, wymioty, zaparcie, bóle brzucha, biegunka, trądzikowe zapalenie skóry, wysypka, suchość skóry, świąd, ból stawów/ból mięśniowo-szkieletowy, miopatia, zaburzenia mięśni, bóle kończyn, bóle pleców, uczucie zmęczenia, gorączka. Często: cuSCC (w tym, ale nie wyłącznie rogowiak kolczystokomórkowy i rak płaskonabłonkowy), brodawczak skóry, nowe pierwotne ognisko czerniaka, nadwrażliwość, zawroty głowy, zaburzenia smaku, częstoskurcz nadkomorowy (w tym, ale nie wyłącznie dodatkowe skurcze i częstoskurcz zatokowy), nadmierna pigmentacja skóry, PPES, hiperkeratoza, łysienie, rumień (rumień, rumień uogólniony, rumień podeszwowy), niewydolność nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny, zwiększenie aktywności aminotransferaz. Niezbyt często: rak podstawnokomórkowy, zapalenie trzustki, łuszczenie skóry (złuszczające zapalenie skóry, złuszczanie skóry, złuszczająca wysypka), zwiększenie aktywności amylazy, zwiększenie aktywności lipazy. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych: Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Podmiot odpowiedzialny: PIERRE FABRE MEDICAMENT, Les Cauquillous, 81500 Lavaur, Francja. Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu: Braftovi 50 mg kapsułki twarde: EU/1/18/1314/001 28 kapsułek twardych, EU/1/18/1314/003 112 kapsułek twardych; Braftovi 75 mg kapsułki twarde: EU/1/18/1314/002 42 kapsułki twarde, EU/1/18/1314/004 168 kapsułek twardych Data aktualnej ChPL: 03/2024. Kategoria dostępności: Rpz – lek wydawany na receptę. Szczegółowe informacje dostępne na życzenie: Pierre Fabre Medicament Polska sp. z o.o.; ul. Belwederska 20/22; 00-762 Warszawa; tel.: 22 559 63 00; fax: 22 559 63 59; e-mail: office@pierre-fabre.pl. Przed zastosowaniem leku należy zapoznać się z pełną treścią Charakterystyki Produktu Leczniczego. Materiał skierowany do osób uprawnionych do wystawiania recept lub osób prowadzących obrót produktami leczniczymi. ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Skrócona informacja o leku Nazwa produktu leczniczego: Mektovi 15 mg tabletki powlekane. Skład: Każda tabletka powlekana zawiera 15 mg binimetynibu oraz 133,5 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz ChPL. Wskazania: Binimetynib w skojarzeniu z enkorafenibem jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym lub przerzutowym czerniakiem skóry z obecnością mutacji BRAF V600. Dawkowanie i sposób podawania: Leczenie binimetynibem w skojarzeniu z enkorafenibem powinien rozpocząć i nadzorować lekarz z doświadczeniem w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Dawkowanie: Zalecana dawka wynosi 45 mg (trzy tabletki 15 mg) dwa razy na dobę w odstępie około 12 godzin, co odpowiada całkowitej dawce dobowej 90 mg. Modyfikacja dawki: Postępowanie w przypadku wystąpienia działań niepożądanych może wymagać zmniejszenia dawki, tymczasowego przerwania stosowania lub całkowitego odstawienia leku (patrz tab. 1 i 2). U pacjentów otrzymujących 45 mg binimetynibu dwa razy na dobę zalecana zmniejszona dawka binimetynibu wynosi 30 mg dwa razy na dobę. Nie zaleca się zmniejszania dawki mniejszej niż 30 mg dwa razy na dobę. Jeśli pacjent nie toleruje dawki 30 mg doustnie dwa razy na dobę, należy przerwać leczenie. Jeżeli działanie niepożądane, które było powodem zmniejszenia dawki, jest skutecznie leczone, można rozważyć ponowne zwiększenie dawki do 45 mg dwa razy na dobę. Nie zaleca się ponownego zwiększenia dawki do 45 mg dwa razy na dobę, jeśli zmniejszenie dawki było spowodowane niewydolnością lewej komory lub wystąpieniem dowolnego działania toksycznego stopnia 4. W przypadku wystąpienia związanych z leczeniem działań toksycznych podczas stosowania binimetynibu w skojarzeniu z enkorafenibem należy zmniejszyć dawkę, przerwać lub zakończyć podawanie obu leków jednocześnie. Wyjątkami, w których konieczne jest zmniejszenie tylko dawki enkorafenibu (z powodu jego działań niepożądanych), są: erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa, zapalenie błony naczyniowej oka, w tym zapalenie tęczówki oraz zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego, wydłużenie odstępu QTc. W razie wystąpienia któregokolwiek z tych działań toksycznych należy zapoznać się z ChPL enkorafenibu. W przypadku tymczasowego przerwania podawania binimetynibu należy zmniejszyć dawkę enkorafenibu do 300 mg raz na dobę na czas wstrzymania stosowania binimetynibu (patrz Tab. 1 i 2), gdyż enkorafenib nie jest dobrze tolerowany w dawce 450 mg w monoterapii. Jeżeli binimetynib zostanie całkowicie odstawiony, należy odstawić enkorafenib. Jeżeli podawanie enkorafenibu zostanie tymczasowo przerwane, należy przerwać podawanie binimetynibu. W razie zakończenia leczenia enkorafenibem należy również odstawić binimetynib. Dawkowanie i zalecane modyfikacje dawek enkorafenibu, patrz ChPL enkorafenibu. Tabela 1: Zalecane modyfikacje dawki binimetynibu stosowanego w skojarzeniu z enkorafenibem w przypadku wybranych działań niepożądanych Nasilenie działania niepożądanegoa Binimetynib Reakcje skórne • Stopień 2. Kontynuować leczenie binimetynibem. W razie nasilenia wysypki lub braku poprawy po 2 tygodniach leczenia przerwać stosowanie binimetynibu do czasu zmniejszenia nasilenia do stopnia 0 lub 1., a następnie wznowić leczenie w takiej samej dawce, jeśli powikłanie wystąpiło po raz pierwszy lub w zmniejszonej dawce, jeśli powikłanie stopnia 2. wystąpiło po raz kolejny. • Stopień 3. Wstrzymać podawanie binimetynibu do czasu zmniejszenia nasilenia do stopnia 0 lub 1., a następnie wznowić leczenie w takiej samej dawce, jeśli powikłanie wystąpiło po raz pierwszy lub w zmniejszonej dawce, jeśli powikłanie stopnia 3. wystąpiło po raz kolejny. • Stopień 4. Całkowicie odstawić binimetynib. Powikłania oczne • Objawowe odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (ang. retinal pigment epithelial detachments, RPED) (stopnia 2. lub 3.) Wstrzymać podawanie binimetynibu na okres do 2 tygodni i powtórzyć badanie okulistyczne, w tym badanie ostrości wzroku. • Jeśli nasilenie powikłania zmniejszy się do stopnia 0 lub 1., wznowić stosowanie binimetynibu w takiej samej dawce. • Jeśli nasilenie powikłania zmniejszy się do stopnia 2., wznowić stosowanie binimetynibu w mniejszej dawce. • W przypadku braku poprawy do stopnia 2. całkowicie odstawić binimetynib.
• Objawowe RPED (stopień 4) związane z pogorszeniem ostrości wzroku (stopień 4) Całkowicie odstawić binimetynib. • Zakrzep żyły siatkówki (ang. retinal vein occlusion, RVO) Całkowicie odstawić binimetynib. Działania niepożądane dotyczące serca • Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory serca (ang. left ventricular ejection fraction, LVEF) stopnia 2. lub niedające objawów, bezwzględne zmniejszenie LVEF o ponad 10% w stosunku do wartości początkowej lub poniżej dolnej granicy normy (DGN) Należy oceniać LVEF co 2 tygodnie. • W przypadku braku objawów: Wstrzymać leczenie binimetynibem na okres do 4 tygodni. Wznowić podawanie binimetynibu w mniejszej dawce, jeśli w okresie 4 tygodni wystąpią wszystkie poniższe stany: o LVEF na poziomie lub powyżej DGN o bezwzględne zmniejszenie w stosunku do wartości początkowej wynosi 10% lub mniej. • Jeżeli wartość LVEF nie wróci do normy w okresie 4 tygodni, całkowicie odstawić binimetynib. • Zmniejszenie LVEF stopnia 3. lub 4. bądź objawowa niewydolność lewej komory. Całkowicie odstawić binimetynib. Należy oceniać LVEF co 2 tygodnie do czasu powrotu do normy. Rabdomioliza, zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) • Stopień 3. (CK > 5-10 x górna granica normy (GGN)), brak objawów Kontynuować podawanie tej samej dawki binimetynibu i odpowiednio nawadniać pacjenta. • Stopień 4. (CK > 10 x GGN), brak objawów Wstrzymać podawanie binimetynibu, aż nastąpi poprawa do stopnia 0 lub 1. Odpowiednio nawadniać pacjenta. • Stopień 3. lub 4. (CK > 5 x GGN) z objawami ze strony mięśni lub niewydolnością nerek Wstrzymać podawanie binimetynibu, aż nastąpi poprawa do stopnia 0 lub 1. • W przypadku ustąpienia powikłania w ciągu 4 tygodni wznowić podawanie binimetynibu w mniejszej dawce lub • Całkowicie odstawić binimetynib. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (VTE) • Niepowikłana zakrzepica żył głębokich (DVT) lub zatorowość płucna (PE) stopnia ≤3. Wstrzymać podawanie binimetynibu. • W przypadku poprawy do stopnia 0. lub 1. wznowić leczenie binimetynibem w zmniejszonej dawce, lub • W przypadku braku poprawy całkowicie odstawić binimetynib. • Zatorowość płucna stopnia 4. Całkowicie odstawić binimetynib. Nieprawidłowe wyniki laboratoryjnych badań wątroby • Stopień 2 (aktywność AspAT lub AlAT) > 3 x – ≤ 5 x przekraczająca GGN). Kontynuować leczenie taką samą dawką binimetynibu. W przypadku braku poprawy po 2 tygodniach przerwać stosowanie binimetynibu dopóki nasilenie nie zmniejszy się do stopnia 0. lub 1. bądź do wartości początkowych, a następnie wznowić leczenie w takiej samej dawce. • Wystąpienie po raz pierwszy powikłania 3. stopnia (AspAT lub AlAT > 5 x GGN i stężenie bilirubiny we krwi > 2 x GGN) Wstrzymać leczenie binimetynibem na okres do 4 tygodni. • W przypadku poprawy do stopnia 0 lub 1. bądź do wartości początkowych wznowić leczenie w zmniejszonej dawce, lub • W przypadku braku poprawy całkowicie odstawić binimetynib. • Wystąpienie po raz pierwszy powikłania stopnia 4. (AspAT lub AlAT > 20 x GGN) Wstrzymać leczenie binimetynibem na okres do 4 tygodni. • W przypadku poprawy do stopnia 0 lub 1. bądź do wartości początkowych wznowić leczenie w zmniejszonej dawce, lub • W przypadku braku poprawy całkowicie odstawić binimetynib. Lub całkowicie odstawić binimetynib. • Nawrót powikłania stopnia 3. (AspAT lub AlAT >5 x GGN i stężenie bilirubiny we krwi >2 x GGN) Rozważyć całkowite odstawienie binimetynibu. • Nawrót powikłania stopnia 4. (AspAT lub AlAT >20 x GGN) Całkowicie odstawić binimetynib. Śródmiąższowa choroba płuc (ang. interstitial lung disease, ILD), zapalenie płuc • Stopień 2. Należy wstrzymać leczenie binimetynibem na okres do 4 tygodni. • W przypadku poprawy do stopnia 0 lub 1. należy wznowić leczenie binimetynibem w zmniejszonej dawce, lub • Jeżeli zdarzenie nie ustąpi w okresie 4 tygodni, należy całkowicie odstawić binimetynib. • Stopień 3. lub stopień 4. Należy całkowicie odstawić binimetynib. a Wspólne kryteria terminologii dla zdarzeń niepożądanych Narodowego Instytutu Raka (NCI CTCAE) w wersji 4.03 Tabela 2: Zalecane modyfikacje dawki binimetynibu (stosowanego w skojarzeniu z enkorafenibem) w przypadku innych działań niepożądanych Nasilenie działania niepożądanego Binimetynib • Nawracające lub nietolerowane działania niepożądane stopnia 2. • Pierwsze wystąpienie działania niepożądanego stopnia 3. Wstrzymać leczenie binimetynibem na okres do 4 tygodni. • W przypadku poprawy do stopnia 0. lub 1. bądź do poziomu początkowego wznowić leczenie binimetynibem w zmniejszonej dawce, lub • W przypadku braku poprawy całkowicie odstawić binimetynib. • Pierwsze wystąpienie działania niepożądanego stopnia 4. Wstrzymać leczenie binimetynibem na okres do 4 tygodni. • W przypadku poprawy do stopnia 0. lub 1. bądź do poziomu początkowego wznowić leczenie binimetynibem w zmniejszonej dawce, lub • W przypadku braku poprawy całkowicie odstawić binimetynib. Lub całkowicie odstawić binimetynib. • Nawracające działania niepożądane stopnia 3. Rozważyć całkowite odstawienie binimetynibu. • Nawracające działania niepożądane stopnia 4. Całkowicie odstawić binimetynib. Czas trwania leczenia: Leczenie należy kontynuować do momentu, gdy pacjent przestanie odnosić korzyści lub do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Pominięte dawki: W razie pominięcia dawki binimetynibu nie należy przyjmować pominiętej dawki, jeśli pozostało mniej niż 6 godzin do przyjęcia następnej zaplanowanej dawki. Wymioty: Jeśli po podaniu binimetynibu wystąpią wymioty, nie należy ponownie przyjmować dawki, lecz zażyć następną zaplanowaną dawkę. Pacjenci w podeszłym wieku: Modyfikacja dawki u pacjentów ≥65 nie jest konieczna. Zaburzenia czynności wątroby: Nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg Childa-Pugha). Ponieważ enkorafenib nie jest zalecany u pacjentów z umiarkowanymi (klasa B wg Childa-Pugha) i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg Childa-Pugha), nie zaleca się podawania binimetynibu tym pacjentom. Zaburzenia czynności nerek: Modyfikacja dawki nie jest konieczna. Dzieci i młodzież: Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności binimetynibu u dzieci i młodzieży. Sposób podawania: Podanie doustne. Tabletki połykać w całości popijając wodą, niezależnie od posiłków. Przeciwwskazania: Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności: Binimetynib należy stosować w skojarzeniu z enkorafenibem. Patrz też ChPL enkorafenibu. Badanie na obecność mutacji w genie BRAF: Przed rozpoczęciem leczenia binimetynibem w skojarzeniu z enkorafenibem należy potwierdzić zwalidowanym testem obecność mutacji BRAF V600. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania binimetynibu w skojarzeniu z enkorafenibem potwierdzono jedynie u pacjentów z obecnością mutacji BRAF V600E i V600K w guzie. Nie należy stosować binimetynibu w skojarzeniu z enkorafenibem u pacjentów ze złośliwym czerniakiem skóry z genem BRAF typu dzikiego. Binimetynib z enkorafenibem u pacjentów, u których nastąpiła progresja choroby podczas leczenia inhibitorem BRAF: Dostępne ograniczone dane wskazują, że skuteczność takiego leczenia skojarzonego może być u nich mniejsza. Binimetynib z enkorafenibem u pacjentów z przerzutami do mózgu: Dostępne są ograniczone dane dotyczące skuteczności leczenia skojarzonego binimetynibem i enkorafenibem u pacjentów z czerniakiem z mutacją BRAF V600, u których choroba dała przerzuty do mózgu. Niewydolność lewej komory serca: Podczas podawania binimetynibu może wystąpić niewydolność lewej komory serca zdefiniowana jako dające objawy lub bezobjawowe zmniejszenie frakcji wyrzutowej. Zaleca się ocenę LVEF metodą echokardiograficzną lub scyntygrafii bramkowanej serca (MUGA) przed rozpoczęciem leczenia binimetynibem, miesiąc po rozpoczęciu leczenia, a następnie co ok. 3 miesiące lub częściej w przypadku wskazań klinicznych, podczas stosowania leczenia. Zmniejszenie LVEF można leczyć przez przerwanie leczenia, zmniejszenie dawki lub ostateczne zakończenie leczenia. Nie określono bezpieczeństwa binimetynibu w skojarzeniu z enkorafenibem u pacjentów z początkową wartością LVEF <50% lub poniżej DGN. Dlatego u tych pacjentów binimetynib należy stosować ostrożnie, a w razie objawowej niewydolności lewej komory, LVEF stopnia 3.-4. lub bezwzględnego zmniejszenia początkowej wartości LVEF o ≥10% należy odstawić binimetynib i oceniać LVEF co 2 tygodnie do czasu powrotu do normy. Krwotok: Podczas podawania binimetynibu mogą występować krwotoki, w tym poważne zdarzenia krwotoczne. Ryzyko krwotoku może być większe podczas jednoczesnego stosowania leków przeciwzakrzepowych i przeciwpłytkowych. W razie zdarzenia krwotocznego stopnia ≥ 3 właściwym postępowaniem jest zmniejszenie dawki, przerwanie lub ostateczne zakończenie leczenia lub leczenie zgodne ze wskazaniami klinicznymi. Toksyczne działanie na narząd wzroku: Podczas podawania binimetynibu może występować toksyczne działanie na narząd wzroku, w tym odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED) i zakrzep żyły siatkówki (RVO). U pacjentów leczonych binimetynibem z enkorafenibem zgłaszano przypadki zapalenia błony naczyniowej oka, w tym zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego oraz zapalenie tęczówki. Nie zaleca się stosowania binimetynibu u pacjentów z dodatnim wywiadem w kierunku RVO. Nie określono bezpieczeństwa binimetynibu u pacjentów z czynnikami predysponującymi do powstawania zakrzepów żyły siatkówki, w tym z niekontrolowaną jaskrą, nadciśnieniem wewnątrzgałkowym, niewyrównaną cukrzycą bądź z zespołem nadlepkości lub nadkrzepliwością w wywiadzie. Dlatego należy u nich zachować ostrożność podczas stosowania binimetynibu. Stan pacjenta należy oceniać podczas każdej wizyty pod kątem nowych objawów lub nasilających się zaburzeń widzenia. W razie stwierdzenia nowych objawów lub nasilających się zaburzeń widzenia, w tym ubytków w centralnej części pola widzenia, niewyraźnego widzenia lub utraty wzroku, należy natychmiast wykonać badanie okulistyczne. Objawowe RPED można leczyć przerywając stosowanie leku, zmniejszając jego dawkę lub przez ostateczne zakończenie leczenia. W razie wystąpienia RVO należy całkowicie odstawić binimetynib. Jeśli w trakcie leczenia wystąpi zapalenie błony naczyniowej oka, dalsze postępowanie – patrz ChPL enkorafenibu. Zwiększona aktywność CK i rabdomioliza: U pacjentów leczonych binimetynibem notowano bezobjawowe zwiększenie aktywności CK oraz niezbyt częste przypadki rabdomiolizy.
Należy zwrócić szczególną uwagę na pacjentów ze schorzeniami nerwowo-mięśniowymi, w przebiegu których występuje zwiększona aktywność CK i rabdomioliza. Aktywność CK i stężenie kreatyniny należy oznaczać co miesiąc przez pierwsze 6 miesięcy leczenia i stosownie do wskazań klinicznych. W czasie leczenia należy zadbać o dostateczną podaż płynów. Zależnie od nasilenia objawów i zwiększenia aktywności CK lub stężenia kreatyniny, może być konieczne zmniejszenie dawki, przerwanie stosowania leku lub zakończenie leczenia binimetynibem. Nadciśnienie tętnicze: Podczas stosowania binimetynibu może wystąpić nadciśnienie tętnicze lub nasilić się istniejące nadciśnienie tętnicze. Ciśnienie należy zmierzyć na początku leczenia i monitorować podczas leczenia, odpowiednio wyrównując nadciśnienie za pomocą standardowej terapii. W razie ciężkiego nadciśnienia zaleca się tymczasowe przerwanie podawania binimetynibu do czasu uzyskania właściwej kontroli ciśnienia. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (VTE): może wystąpić podczas podawania binimetynibu. Należy zachować ostrożność u pacjentów z grupy ryzyka rozwoju VTE lub z VTE w wywiadzie. Jeśli w trakcie leczenia wystąpi VTE lub zatorowość płucna, należy zmniejszyć dawkę, przerwać lub ostatecznie zakończyć leczenie. Zapalenie płuc, śródmiąższowa choroba płuc: może wystąpić podczas podawania binimetynibu. Leczenie binimetynibem należy przerwać u pacjentów z podejrzeniem zapalenia płuc lub śródmiąższowej choroby płuc, w tym u pacjentów z nowymi lub nasilającymi się objawami ze strony płuc, tj. kaszel, duszność, hipoksja, zacienienia linijne w obrazie radiologicznym lub nacieki płucne. Należy całkowicie odstawić binimetynib u pacjentów, u których rozpoznano związane z leczeniem zapalenie płuc lub śródmiąższową chorobę płuc. Nowe pierwotne nowotwory złośliwe: Przypadki nowych pierwotnych nowotworów złośliwych - skórnych i nieskórnych - obserwowano u pacjentów leczonych inhibitorami BRAF i mogą one wystąpić podczas podawania binimetynibu z enkorafenibem. Złośliwe nowotwory skóry: U pacjentów leczonych binimetynibem z enkorafenibem obserwowano rozwój nowotworów złośliwych skóry, tj. rak płaskonabłonkowy skóry (cuSCC), w tym rogowiak kolczystokomórkowy. Badania dermatologiczne należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia binimetynibem z enkorafenibem, następnie powtarzać je co 2 miesiące w trakcie leczenia i do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia skojarzonego. W przypadku podejrzanych zmian skórnych należy wyciąć zmianę i poddać wycinek ocenie dermatopatologicznej. Pacjentów należy poinstruować o konieczności natychmiastowego poinformowania lekarza o rozwoju nowych zmian skórnych. Należy kontynuować stosowanie binimetynibu i enkorafenibu bez żadnej modyfikacji dawki. Złośliwe nowotwory o lokalizacji innej niż skóra: Ze względu na mechanizm działania, enkorafenib może przyczynić się do rozwoju nowotworu złośliwego związanego z aktywacją RAS poprzez mutację lub inne mechanizmy. U pacjentów otrzymujących binimetynib z enkorafenibem należy wykonać badanie głowy i szyi, tomografię klatki piersiowej/jamy brzusznej (TK), badanie odbytu i miednicy (u kobiet) i pełną morfologię krwi przed rozpoczęciem, w trakcie i po zakończeniu leczenia, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W razie rozwinięcia się złośliwego nowotworu o lokalizacji innej niż skóra z obecnością mutacji RAS należy rozważyć ostateczne zakończenie leczenia binimetynibem i enkorafenibem. Należy starannie rozważyć korzyści i zagrożenia wynikające z leczenia przed podaniem binimetynibu z enkorafenibem pacjentom, u których w przeszłości lub obecnie rozpoznano raka związanego z mutacją RAS. Zespół rozpadu guza (TLS): Stosowanie enkorafenibu z binimetynibem wiązało się z wystąpieniem zespołu rozpadu guza, który może być śmiertelny. Do czynników ryzyka TLS należą: duża masa guza, wcześniejsza przewlekła niewydolność nerek, skąpomocz, odwodnienie, niedociśnienie tętnicze i kwaśny odczyn moczu. Pacjentów z tymi czynnikami należy ściśle monitorować i niezwłocznie leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, a także rozważyć profilaktyczne nawodnienie. Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych wątroby: mogą wystąpić podczas leczenia binimetynibem. Należy skontrolować wyniki badań laboratoryjnych wątroby przed rozpoczęciem leczenia binimetynibem i enkorafenibem i powtarzać co najmniej raz w miesiącu przez pierwsze 6 miesięcy leczenia, a następnie w przypadku wskazań klinicznych. W przypadku nieprawidłowych wyników laboratoryjnych badań wątroby należy zmniejszyć dawkę, przerwać lub ostatecznie zakończyć leczenie. Zaburzenia czynności wątroby: Główną drogą eliminacji binimetynibu jest metabolizm wątrobowy. Nie zaleca się stosowania enkorafenibu u pacjentów z umiarkowanymi (klasa B wg Childa- -Pugha) i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg Childa-Pugha), dlatego nie zaleca się podawania binimetynibu tym pacjentom. Nietolerancja laktozy: Mektovi zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Działania niepożądane: Działania niepożądane występujące u pacjentów otrzymujących binimetynib w skojarzeniu z enkorafenibem w zalecanych dawkach zostały podane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz częstością: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) oraz częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej kategorii częstości działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Bardzo często: niedokrwistość, neuropatia obwodowa, zawroty głowy, ból głowy, pogorszenie widzenia, odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki, krwotok (w tym krwotoki o różnej lokalizacji, np. krwotok mózgowy), nadciśnienie tętnicze, bóle brzucha, biegunka, wymioty, nudności, zaparcie, hiperkeratoza, wysypka, suchość skóry, świąd, łysienie, bóle stawów, zaburzenia mięśni/bóle mięśni (w tym bóle mięśni, osłabienie siły mięśniowej, kurcze mięśni, uraz mięśnia, miopatia, zapalenie mięśni), bóle pleców, bóle kończyn, gorączka, obrzęk obwodowy (w tym zatrzymanie płynów w organizmie, obrzęki obwodowe, obrzęki miejscowe), zmęczenie, zwiększenie aktywności CK, zwiększenie aktywności aminotransferaz, zwiększenie aktywności gamma-GT. Często: rak płaskonabłonkowy skóry (w tym rogowiak kolczystokomórkowy, rak płaskonabłonkowy, rak płaskonabłonkowy warg i rak płaskonabłonkowy skóry), rak podstawnokomórkowy, brodawczak skóry, nadwrażliwość (w tym obrzęk naczynioruchowy, nadwrażliwość na produkt leczniczy, nadwrażliwość, zapalenie naczyń z nadwrażliwości i pokrzywka), zaburzenia odczuwania smaku, zapalenie błony naczyniowej oka, niewydolność lewej komory serca (w tym niewydolność lewej komory, zmniejszenie frakcji wyrzutowej, niewydolność serca i nieprawidłowa frakcja wyrzutowa), żylna choroba zakrzepowo- -zatorowa (w tym zatorowość płucna, zakrzepica żył głębokich, zator, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych i zakrzepica), zapalenie jelita grubego (w tym zapalenie jelita grubego, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy oraz zapalenie odbytnicy lub odbytu), nadwrażliwość na światło, trądzikowe zapalenie skóry, erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa, rumień, zapalenie tkanki podskórnej, niewydolność nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie aktywności amylazy, zwiększenie aktywności lipazy. Niezbyt często: niedowład mięśni twarzy (w tym zaburzenia dotyczące nerwu twarzowego, porażenie nerwu twarzowego i niedowład mięśni twarzy), zapalenie trzustki, rabdomioliza. Częstość nieznana: zespół rozpadu guza. Opis wybranych działań niepożądanych, patrz ChPL. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych: Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie. gov.pl. Podmiot odpowiedzialny: PIERRE FABRE MEDICAMENT, Les Cauquillous, 81500 Lavaur, Francja. Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu: EU/1/18/1315/001 84 tabletki powlekane, EU/1/18/1315/002 168 tabletek powlekanych Data aktualnej ChPL: 03/2024. Kategoria dostępności: Rpz – lek wydawany na receptę. Szczegółowe informacje dostępne na życzenie: Pierre Fabre Medicament Polska sp. z o. o.; ul. Belwederska 20/22; 00-762 Warszawa; tel.: 22 559 63 00; e-mail: office@pierre-fabre.pl. Przed zastosowaniem leku należy zapoznać się z pełną treścią Charakterystyki Produktu Leczniczego. Materiał skierowany do osób uprawnionych do wystawiania recept lub osób prowadzących obrót produktami leczniczymi.
RkJQdWJsaXNoZXIy MTk3NTQxMg==